转化医学研究院时玉舫团队和中国科学院王莹团队合作发现一种对肿瘤具有强杀伤力的T细胞
时间: 2023-10-20  作者:   浏览次数: 12

1020日,美国科学院杂志(The Proceedings of the National Academy of Sciences)在线发表了苏州大学转化医学研究院时玉舫教授和中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员指导的李清博士的题为“MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities(组织相融抗原Ib所限制CD8+ T细胞具有强大的抗肿瘤活性)”的研究成果,发现一群新的具有强大肿瘤杀伤能力的T细胞,并揭示了这群T细胞抗肿瘤免疫功能的激发机制与筛选标志。

  

T细胞是抗肿瘤免疫的核心,目前T细胞为基础的肿瘤免疫治疗策略,如CAR-T细胞或TCR-T细胞,还面临着诸多问题,如高额生产成本、普适性、肿瘤分布、耗竭等。更重要的是目前尚未找到具有广谱肿瘤杀伤能力的通用型T细胞,无法形成“off-the-shelf”T细胞治疗产品。这些问题的解决是肿瘤免疫治疗突破瓶颈的关键。

利用组织相融抗原不同位点敲除小鼠模型,研究人员发现一群组织相融抗原Ib分子限制性CD8+ TIb-CD8+ T)细胞具有广谱肿瘤杀伤能力,这群细胞不仅能够广泛杀伤包括黑色素瘤、肠癌、肺癌、肝癌等在内的多种肿瘤细胞,还能够直接杀伤MHC I类分子缺失的肿瘤细胞。并且,这群细胞实现强肿瘤杀伤的同时,并不损伤正常组织。通过单细胞转录组与单细胞TCR测序联合分析,研究人员发现这群肿瘤杀伤性Ib-CD8+ T细胞特征性高表达细胞杀伤因子IFN-γGZMAGZMB等,同时耗竭相关分子PD-1TIM3 TOX-1,输注入荷瘤小鼠中能够浸润进入肿瘤组织,并在肿瘤部位扩增,有效抑制肿瘤生长,延长小鼠寿命。此外,肿瘤部位Ib-CD8+ T细胞还呈现出显著的寡克隆扩增,占比最高的两个T细胞克隆在所有肿瘤浸润的T细胞中达到35%以上。根据以上表型在野生型小鼠与肿瘤病人体内也发现了类似的肿瘤杀伤性CD8+ T细胞。这些特性使Ib-CD8+ T细胞具有成为通用型抗肿瘤细胞的可能。

机制研究发现Ib-CD8+ T细胞抗肿瘤功能的激发依赖MHC Ia分子,MHC Ia通过预刺激的方式使Ib-CD8+ T细胞对肿瘤部位激活信号的响应显著增强,这一过程依赖Tbet信号与NKG2D通路,利用基因编辑技术或中和抗体阻断TbetNKG2D信号后,MHC Ia分子预刺激的Ib-CD8+ T细胞抗肿瘤能力显著降低。该研究首次揭示了Ib-CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能,拓展了对CD8+ T细胞抗肿瘤免疫特性的理解,为开发以Ib-CD8+ T细胞为基础的肿瘤免疫治疗策略奠定了扎实的基础,有助于推动临床通用型抗肿瘤细胞治疗产品的研发。

苏州大学转化医学研究院时玉舫教授和中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所博士后李清、林良宇为该论文的共同第一作者。该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委重点项目等资助。


文章链接:https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2304689120